生殖器疱疹的研究及治疗进展
文章导读:生殖器疱疹是一种常见的、易反复发作的性传播疾病。该病有间断排毒的特点,且目前尚无有效的根治方法。近几年随着患病人数的增多,已越来越引起人们的重视。目前国内关于联合应用抗病毒药物及免疫调节剂的研究较多,本文就该病的最新研究和治疗进展做一综述。 |
生殖器疱疹(genital herpes,GH)在我国较为常见,它是一种复发率较高的性传播疾病(STD),由单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)引起,主要侵犯生殖器以及周围皮肤及黏膜。单纯疱疹病毒(HSV)是一种嗜神经性的DNA病毒,可以分为HSV-1和HSV-2两种血清型,两者都可以导致疾病的发生。首次发作的GH大多数是由HSV-1引起,且随着人们性行为方式的转变,该型导致的本病正逐年增加。复发性生殖器疱疹(recurrent genital herpes,RGH)是指该病治愈以后的再次复发,HSV-2感染通常导致该病的反复发作。以往GH的诊断主要根据临床经验判断,典型皮损容易诊断,但不典型临床表现、无症状感染者也很常见,且均存在病毒排泌。在初次感染一年内,HSV-2脱排率较高,且无症状病毒脱落占一半,往后皮损复发及排毒逐年递减,但仍常年具有传染性。研究认为HSV-2的感染增加了患HIV的风险,是常人的3~4倍,女性患者发生宫颈癌的概率增大,孕期感染HSV有导致胎儿畸形的可能性,在分娩时新生儿可以感染该病毒发生疱疹病毒性脑炎等疾病而致残或死亡。该文就近些年本病相关的研究以及治疗最新情况,做一综述。
1 GH复发相关机制的进展
GH具有很强的复发性。HSV-1和HSV-2感染均可以引起生殖器疱疹,但是RGH主要为HSV-2型感染。导致这种情况的发生,可能由于HSV-2型病毒可以潜伏于宿主体细胞中,使药物无法将病毒彻底消灭,从而导致病情复发。在本疾病的研究中发现,病程的反复发作与患者的机体免疫力异常有关。正常情况下,病毒进入机体后,可以立即激活天然杀伤细胞,同时分泌干扰素、白介素等细胞因子,杀灭病毒感染细胞,阻止病毒复制,诱导非特异性免疫反应。但RGH患者机体存在免疫功能相关的障碍。另外,当有病毒侵犯机体细胞时,机体主要通过以CD4+和CD8+T细胞介导的细胞免疫为主。有研究显示,当RGH患者机体免疫失衡时,CD4+细胞水平明显下降,而CD8+水平则明显升高,造成CD4+/CD8+明显下降。根据其生物学功能及产生的细胞因子的不同,CD4+T细胞可分为Th1和Th2,CD8+T细胞则产生Tc1和Tc2。RGH 患者存在Th1向Th2漂移现象,致使Th1/Th2免疫失衡。其中,Th1细胞分泌介导细胞免疫应答的细胞因子(IL-2,IL-12,IFN-γ),与机体抗病毒作用有关,而Th2细胞分泌介导体液免疫应答的细胞因子(IL-4,IL-10),与机体抑制自身免疫有关。因而,通过调整Th1/Th2失衡状态,纠正Th1向Th2漂移现象,可能成为有效治疗RGH的重要途径。邓云华等对RGH病人的CD8+T细胞研究发现,患者发作期间出现以Tc1下降为主的改变,且Tc1、Tc1/Tc2数值越低,GH复发频繁越高。
2 GH诊断方面进展
GH的诊断主要依靠临床表现,由于该病临床表现多样,且无症状亚临床感染者较为普遍,所以依靠实验室检查尤为重要,其中有病毒培养法、血清抗体检测、抗原检测和聚合酶链式反应(PCR)等。不同方法的操作性、周期性、阳性率及敏感性均不同。
2.1 病毒测定
其中病毒培养法检测HSV曾是GH 实验室诊断的“金标准”,费用较低且使用普及,但检测时间较长,直接免疫荧光有更加快速、便宜的特点,可在数小时内取得结果,且敏感性可达到95%,这些检测的是有活力的病毒,所以检测水疱皮损阳性率较高。PCR可用于皮损处及HSV感染中枢神经系统的诊断,检测病毒敏感性是病毒培养法的4倍以上,尤其适用于糜烂、结痂等病毒含量较低的皮损中。
2.2 血清学检测
可用于原发性HSV感染,皮损处病毒检测阴性及回顾性的诊断。尤其对于糜烂结痂型患者,此型患者皮损部位病毒量减少,而血液里HSV-2-IgG,IgM抗体随着时间的推移,滴度会越来越高,且抗体检测法灵敏度明显高于细胞培养法和抗原检测法。患者出现皮损时,首先需患处取材做病毒测定,之后做血清分型检测以评估是否初次感染。
3 GH治疗方面进展
目前,国内外均以抗病毒治疗为主,以达到缓解症状,降低传染性的目的,但单纯使用抗病毒药物疗效不够理想,近些年国内许多研究发现免疫调节剂可以作为抗病毒药物的辅助用药,联合应用免疫调节剂可以缩短疗程,减少复发。值得临床推广应用。
3.1 GH抗病毒治疗
抗病毒治疗仍然是目前GH主要的治疗手段,经典的抗疱疹病毒药物有很多,其中阿昔洛韦是较早应用于临床的抗病毒药物,能够抑制病毒繁殖从而起到治疗作用。且该药主要作用于病毒感染细胞,使用安全。伐昔洛韦已成为临床常用的一线药物,其作为阿昔洛韦的前体,生物利用度高出阿昔洛韦3~5倍,口服可以达到与阿昔洛韦静脉用药相同的效果,通过选择性抑制HSV-DNA聚合酶的生成,来抑制单纯疱疹病毒的合成。泛昔洛韦亦具有较高的生物利用度,但在抑制疗法长期用药减少疾病复发及抑制无症状排毒方面,效果稍差于伐昔洛韦。膦甲酸钠属于无机焦磷酸盐的有机类似物,是人工合成的抗病毒药物,其选择性抑制作用效果明显,不需被磷酸化,且不会影响其他细胞DNA聚合酶的浓度,有研究发现膦甲酸钠联合伐昔洛韦治疗RGH较单独应用一种效果显著,未出现不良反应。国外有研究发现增大抗病毒药物的剂量可以降低排毒频率,减少复发,但对于亚临床型GH病人,在服用药物期间仍然存在间断排毒,所以发现其他潜在抗病毒的治疗以减少传播是现在研究的方向。
3.2 GH免疫治疗
近些年,随着对RGH的进一步研究,临床普遍认为,生殖器疱疹的感染、进展以及预后与机体的免疫功能状态密切相关。患者感染病毒后,部分病毒以“休眠”状态潜伏在骶神经区,当遇到诱发因素时,如患者出现外伤、焦虑等导致机体抵抗力及免疫力下降,“休眠”病毒会又一次激活,GH复发概率增加。根据相关研究,RGH超过半年的患者,会出现自身免疫细胞被抑制的现象。虽然免疫调节剂没有直接的抗病毒作用,但可以提高机体的免疫功能,对于病毒感染的治疗有一定的促进作用。因此,抗病毒联合免疫调节剂应用于临床上治疗GH 的患者。常见的有干扰素、甘露聚糖肽、匹多莫德和重组人白介素2等。下面具体介绍一些近几年国内常用的新型免疫调节剂。
3.2.1 甘露聚糖肽 甘露聚糖肽是我国新创的一种新型免疫调节剂,是经过α-溶血性链球菌发酵、提取、精炼而成的一种多糖物质,可以改善患者血清补体C3和免疫球蛋白的水平,不仅能够升高白细胞、中性粒细胞比例,还能活化巨噬细胞及淋巴细胞的水平,改善机体免疫功能状态,改善患者局部皮损的愈合时间。
3.2.2 胎盘多肽 胎盘多肽是通过肌肉注射来发挥免疫功能的免疫调节剂,其取自健康人胎盘小分子量多肽,具有改善细胞免疫功能、抗病毒、抑制机体过氧反应、促进骨髓造血细胞生成等作用,尤其对病毒性感染所致疾病效果较好,且有研究发现,该药联合抗病毒药物可以调节患者T淋巴亚群功能紊乱,提高治疗效果。
3.2.3 胸腺肽 胸腺肽可以影响自然杀伤前体细胞的趋化,增强机体的免疫能力,促进T淋巴细胞的成熟,在各种抗原和致丝分裂原的激活下,促使T细胞分泌相关的淋巴因子,且增加了T细胞淋巴因子的受体数量,从而达到治疗效果。
3.3 GH物理治疗
近年国内有研究药物联合微波照射治疗,亦可以提高临床治疗效果,通过微波在皮损处产生的能量,使得局部温度升高、代谢加快,以促进炎症的吸收和消散,从而起到治疗作用。
3.4 GH疫苗治疗
近几年,国外倾向于研究有效预防生殖器疱疹的疫苗,尽管在此方面做了很多尝试,但还未取得突破性进展,现在只可以做到尽量减少发病率,而无法完全预防HSV的感染。
3.5 GH心理治疗
该病长期反复发作对患者心理亦会造成不良影响,且随着复发次数增多、发病时间越长,生活质量越差。一些复发较频繁的患者常常伴有焦虑烦躁等负面情绪,对于这些病人,有效的心理治疗同药物一样重要,所以应该多与患者沟通,提醒患者日常生活中的注意事项,帮助其建立起战胜该病的信心,预防该病复发。
4 小结
GH是一种危及人类健康,复发较为频繁的STD,具有患HIV高风险性,由于部分患者临床症状不典型,病程较短且存在无症状排毒的特点,发病率较高,且有关抑制该病间断排毒方面,并无有效治疗方法,研究新型药物及疫苗来预防及抑制HSV传播显得尤为重要。临床上目前主要通过抗病毒治疗,同时配合增强体质,改善机体免疫力等,以减少其复发,改善GH患者的生活质量。同时我们应加强与患者的沟通,充分告知该病具有传染性,注意安全性行为,强调患者增强自身体质,避免饮酒、熬夜,积极锻炼,以降低该病的复发率。
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