促性腺激素释放激素类似物联合生长激素治疗中枢性性早熟女童疗效观察
文章导读:21例确诊为中枢性性早熟同时伴有低预测成人身高的女童被纳入研究,给予促性腺激素释放激素类似物(曲普瑞林)治疗,至少18个月,当身高增长减慢、预测成年终身高不再改善时加用生长激素(基因重组人生长激素)治疗,至少12个月。观察治疗后青春期发育抑制情况,预测成年终身高及对骨龄的身高标准差的动态变化。结果:治疗后青春期发育明显抑制。在18个月的治疗后,预测成年身高(PAH)从(154.5±2.5)cm增加至(162.7±3.1)cm,显著增加。对骨龄的身高标准差(HtSDSBA)从治疗开始时的(1.12±0.83)下降至(0.79±0.76)(治疗后6个月)、(0.56±0.67)(治疗后12个月)、(0.45±0.51)(治疗后18个月)。 |
性早熟是指男童在9岁前,女童在8岁前呈现第二性征的发育。性早熟可以分为促性腺激素依赖性的,被称为中枢性性早熟(CPP),和非促性腺激素依赖性的,即假性性早熟。CPP是指下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的提前启动,随之出现青春期特征及性激素水平变化。促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗CPP是通过刺激垂体促性腺细胞不断分泌内源性GnRH,有效推迟快速骨成熟和性早熟的进展。这个过程也有助于延长青春期持续的时间,推迟月经初潮,并改善最终成年身高。然而,在某些情况下,为了达到一个更好的预测成年身高,在应用促性腺激素释放激素类似物治疗过程中需要联合应用生长激素(rhGH)。在这里,我们总结了21例CPP女孩接受GnRHa治疗后由于其增长减速而联合应用rhGH的病例分析。
1 资料与方法
1.1 对象
临床中,预测成年终身高落后的性早熟女童在GnRHa治疗中联合应用rhGH是合理的,治疗前已通过医院的研究伦理委员会批准,并且获得父母书面同意。共有21名中枢性性早熟并伴有预测成人身高落后的符合条件女童被纳入研究,分别于2009年9月份至2014年1月份在我科治疗。入选标准符合以下条件:(1)在8岁之前,女性第二性征开始发育;(2)身高增长速度加快;(3)骨龄超过实际年龄1年以上;(4)促性腺激素释放激素激发试验(戈那瑞林100μg静脉注射)中促黄体生成激素(LH)的峰值水平>15IU/L。所有患者均排除其他病因如肾上腺疾病、甲状腺功能减退、性腺肿瘤、外源性性早熟。脑磁共振成像除外下丘脑或垂体疾病。所有患者通过胰岛素和精氨酸GH激发试验排除生长激素缺乏症(GHD)。这些女童第二性征发育的平均年龄是(7.2±0.2)岁(5.2~7.7岁),诊断及治疗时的平均年龄为(7.86±0.77)岁(6.0~9.0岁),治疗前骨龄(BA)平均为(9.95±0.98)岁,比实际年龄提前(2.12±0.63)岁。
1.2 方法
通过静脉注射戈那瑞林(丰原制药,国药准字H10960064)2.5μg/kg进行促性腺激素释放激素激发试验(100μg最大剂量)。分别于注射前及其后30、60、90和120min后采取静脉血样,用化学发光法定量检测试剂盒检测血清LH、FSH、E2水平。给予患者深部肌肉注射GnRHa(达菲林,Ipsen Pharma Biotech,国药准字H20090274)100μg/kg初始治疗剂量,然后60~90μg/kg,每28d注射维持治疗。根据患者的身高增长速度和第二性征的变化调整个体化剂量。当身高增长速率<0.5cm/月并且持续2个月没有变化(即身高增长速率超过2个月<0.5cm)时,则添加rhGH注射液 (GenSci)保持身高增长速度。在我们的病例中,有4例女童在应用GnRHa治疗4个月后添加rhGH治疗,有6例在治疗5个月后添加,剩下的11例女童均在治疗的6个月后添加。重组人生长激素的剂量0.01~0.012IU/kg·d,治疗前监测所有患者血清IGF-I水平均正常。每月测量身高和体重。每3个月对第二性征,子宫和卵巢体积进行1次评估。每3个月测量1次血清IGF-I浓度和胰岛素样生长因子结合蛋白-3,空腹血糖和甲状腺功能(FT3、FT4、sTSH)。每6个月评估1次骨龄,血清E2和促性腺激素释放激素激发试验。骨龄测定方法使用Greulich and Pyle骨龄图谱,青春期分期根据Marshall-Tanner 分类。预测成年身高(PAH)采用Bayley-Pinneau方法计算。所有患者均采用GnRHa治疗18个月,并添加rhGH治疗12个月以上。
1.3 统计分析
应用SPSS17.0软件,对数据进行统计学分析,所得数据用均数±标准差(x±s)来表示,统计分析采用t检验、单因素方差分析,以P<0.05作为检验的显著性标准。
2 结论
2.1 患儿第二性征改变
在治疗期间,观察患儿性腺发育的临床转归。随着治疗时间的延长,乳房、子宫和卵巢的大小明显降低。经过3个月的治疗,乳腺结节变小,子宫和卵巢体积明显缩小,性腺发育的临床症状仍然明显。经过18个月的治疗,子宫体积、卵巢体积均明显减小(P<0.05)。在所有患者中,12例患者的卵泡直径从(8.6±2.1)mm缩小到(3.4±1.1)mm,9例患者的卵泡完全消失。有4名患者在治疗前出现月经初潮,治疗1个月后消失。5例患者在治疗1个月内少量阴道出血,随后消失。
2.2促性腺激素释放激素激发试验和血清E2水平
在治疗期间,每6个月评估1次促性腺激素释放激素激发试验和血清E2浓度。在治疗6个月,GnRH激发试验表明,血清LH、FSH峰值水平明显降低,E2水平也显著降低。在整个治疗中仍然有效的抑制了HPG轴。
2.3治疗过程中身高的变化促性腺激素释放激素类似物治疗期间,每月监测身高。当患者的身高增长小于0.5cm/月并且超过2个月时,联合应用rhGH。患者使用促性腺激素释放激素类似物18个月以上,联合rhGH治疗超过12个月的有11例,超过13个月的6例,超过14个月的4例。在我们的这些病例中,基本能够保持令人满意的生长速度,在6个月、12个月、18个月的治疗后,骨龄分别只增加了0.4、0.81及1.23岁。体重指数几乎没有增加。PAH明显增加。2.4不良反应GnRHa治疗的副作用轻微,仅1例有注射部位疼痛,无病例出现发红或肿胀。治疗过程中体重的增加比较受到关注。然而,因及时添加生长激素所以BMI增加不明显。在这些女童的rhGH治疗中,我们监测患者血清IGF-I和IGF结合蛋白-3的水平来指导调整GH剂量,从而减少生长激素相关的副作用的发生。有1例女童在加用rhGH治疗9个月时监测IGF-I水平升高,在治疗12个月的时候,当IGF-I水平升高到治疗前2倍水平时终止治疗。
3 讨论
近几年CPP患儿显著增加。CPP的发病率是很难估计的,但有报道指出在1,5000儿童就有1例,中枢性性早熟女孩比男孩患病率高10倍。CPP可能对儿童和他们的家庭的导致生理和心理的深刻的影响。它能导致提前发育,骨龄超前,和超出年龄的性激素水平升高。因此,未经治疗的CPP患者会出现月经初潮早,导致最终身高显著降低。目前选择用GnRHa来治疗CPP。在许多CPP患者中,及时给予GnRHa治疗可获得正常的成年终身高,年龄身高标准差呈下降趋势,骨龄身高标准差呈增加趋势。通过促性腺激素释放激素类似物的治疗可在延缓骨龄的增长的同时降低生长速度。因此,有一些CPP患者没有达到满意的效果。在非生长激素缺乏的患者中添加生长激素的治疗,可增加生长速度,从而改善最终的成年高度。生长激素和促性腺激素释放激素类似物的联合应用可以更有效的提高特发性矮小女孩的成年终身高。我们监测在促性腺激素释放激素类似物治疗期间,当身高增长速度超过2个月<0.5cm/月而增加rhGH的患者,结果表明,在治疗期间,第二性特征、卵巢体积、子宫大小得到有效控制,血清E2水平明显下降和HPG轴得到有效的抑制。更重要的是,促性腺激素释放激素类似物和重组人生长激素结合治疗改善了患者的生长速度和最终身高。报道中GnRHa治疗的副作用包括轻微的更年期症状(头痛、恶心、潮热)、局部过敏反应、在注射部位无菌性脓肿的形成和体重增加。我们观察到只有1个病人有注射部位疼痛,没有注射部位发红或肿胀的情况。由于及时添加生长激素BMI几乎没有增加。生长激素可以有效地提高生长速度,它是安全的,患者的耐受情况较好。关于某些GH导致肿瘤危险性增加的情况,我们发现可以通过监测IGF-I和IGF结合蛋白-3(在临床中已经得到证实)来保证用药的安全性。在联合应用rhGH治疗CPP的患者中,我们确实发现1例患儿IGF-I水平增加,因此要严格监测IGF-I和IGF结合蛋白-3。因此,本研究可以得出这样的结论:在CPP患者应用GnRHa治疗期间,应仔细监测生长速度,及时添加生长激素提高生长速度对达到更好的成年终身高尤为重要。
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