Kallmann综合征致病基因研究进展
文章导读:Kallmann综合征 (Kallmann syndrome,KS)是一种罕见的伴有嗅觉缺失的先天性促性腺功能低下疾病,呈家族性或散发性发病,具有明显的遗传异质性。目前只有KAL1、FGFR1、PROKR2、PROK2、CHD7以及FGF8被鉴定为KS致病基因,但只能解释25%~30%的KS病例。对WDR11、NELF、HS6ST1、DUSP6、SPYR4、IL17RD、SEMA3A、HESX1等KS的候选基因研究较少。文章就以上kallmann候选基因的研究进展进行综述。 |
Kallmann综合征 (Kallmann syndrome,,KS)又称性幼稚嗅觉丧失综合征,是一种罕见的先天性疾病,是特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,IHH)临床最为多见的类型,常表现为先天性不可逆的促性腺激素缺乏和嗅觉缺失。按照KS的发病原因分为自发性和遗传性两种。KS在女性人群中的发病率为1∶50000,男性为女性的5~6倍。1994年美国精神病遗传学家Kallmann对腺功能减退症伴嗅觉丧失的3个家系进行了研究,并提出该病为遗传性疾病,故将其命名为KS。
1 KS发病机制
Whitlock根据解剖学位置关系将GnRH神经细胞分为GnRH-1神经细胞(下丘脑型)、GnRH-2神经细胞(中脑型)和GnRH-3神经细胞(神经终末-端脑型)。胚胎发育时GnRH-1神经细胞由嗅基板迁移至下丘脑,作用于垂体前叶控制促性腺激素的释放。Wray 等发现GnRH-1神经细胞迁移障碍导致KS的发生,这与胚胎时期嗅球、嗅束的异常发育有关。KS导致GnRH分泌障碍,从而引起FSH和LH分泌不足,最终发生性腺功能减退,并因嗅球和嗅束的形成障碍而常伴有嗅觉障碍或缺失。
2 KS致病基因
KS发病呈散发型和家族型两种,其中散发型占约2/3。KS的遗传形式有X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传3种方式,具有明显的遗传异质性。KS相关治病基因的位点、基因产物、遗传产物及突变方式等在先前的研究中,已经确定KAL1、FGFR1、PROKR2、PROK2、CHD7以及FGF8这6个基因与KS的发生密切相关,近些年研究较透彻,但只能解释25%~30%的KS病例。对WDR11、NELF、HS6ST1、DUSP6、SPYR4、IL17RD、SEMA3A、HESX1等KS的候选基因研究较少。现对这些基因的研究进展进行阐述。
2.1 WDR11
WDR11位于染色体10q26.12位点,其编码的蛋白质在小鼠下丘脑以及GnRH神经元与嗅神经的迁移途径中发挥作用,其生物学功能尚未明确。Kim等第一个研究了KS患者中的WDR11基因。其研究发现在5例发生杂合突变的KS患者中,有3种杂合突变影响了蛋白之间的相互作用。其研究还发现WDR11基因与EMX1基因关系密切。EMX1基因可以影响嗅神经元发育,而WDR11基因突变能够减弱甚至消除EMX1基因第嗅神经元发育的作用,进而导致KS的发生。
2.2 NELF
NELF基因位于染色体9q34.3,编码鼻胚胎时期LHRH因子。Xu等对168例IHH和KS患者进行了NELF基因和其他KS或IHH相关基因检测,发现了3例男性NELF突变。其中1例KS患者存在NELF基因突变但无mRNA表达的改变,另2例分别存在NELF和KAL1、NELF和TACR3复合杂合基因突变,并且均存在mRNA表达改变。所以NELF功能缺失可能是IHH和KS 的潜在机制,并推测一个NELF等位基因的改变可能不足以导致IHH,除非存在另外的NELF等位基因突变。这些发现说明IHH和KS中双等位基因突变的重要性。Samuel等研究建立了NELF基因敲除(KO)小鼠动物模型,发现当野生型(WT)、杂合子(HET)或KO雄性与WT雌性交配时,只有KO雄性与WT雌性小鼠交配的情况下,平均一窝仔数量显着降低,说明KO型小鼠其生殖功能明显下降。但青春期KO雄性小鼠的发育是正常的,并没有显著延迟。所以在NELF基因突变的前提下,需要同其他基因的复合杂合突变,才可最终成为IHH。
2.3 HS6ST1
HS6ST1基因座位于2q.21位点,编码6-O-硫酸化酶,其是硫酸乙酰肝素酶家族的成员。它参与人的神经元发育,可能在肢体发育中发挥作用。在线虫中,HS 6-O-硫酸盐与anosmin-1相互作用,并且其参与发挥FGFR1和FGF8的功能。Tornberg等以线虫为模型研究了导致GnRH缺陷的候选基因—HS6ST1,并探索这些基因的相互作用。在分析1例HS6ST1基因杂合突变、伴有NELF基因突变的KS患者时,发现人硫酸肝素-6-O-磺基转移酶对于神经迁移过程中细胞之间的信号通路有重要作用。而HS6ST1基因突变使它对于信号通路的作用相应减弱,进而说明HS6ST1基因突变能够导致KS或IHH。Howard等在18个家庭中的111个成员中进行外显子测序,在报道过的25个与HH有关的基因中寻找致病突变。在同一家族的6个成员中,发现了HS6ST1的罕见变异体,而在对照组中并未发现。也没有确定HH基因中的其他致病变体。HS6ST1是FGFR1和KAL1在体内发挥作用的关键基因,而后两者对于GnRH神经元发育和正常的下丘脑-垂体-性腺轴功能是至关重要的。因此推测HS6ST1基因突变是特发性低促性腺激素性性腺机能减退的原因之一。
2.4 DUSP6、SPRY4、IL17RD
DUSP6基因座位于12q22-q23,编码双特异性蛋白磷酸酶亚家族的成员,负调控丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)超家族的成员。SPRY4位于5q.31.3。它所编码的蛋白质是MAPK信号通路的抑制剂,这种蛋白质的活性损害活性GTP-RAS的形成。与SPRY4相关的疾病包括生殖细胞癌和睾丸癌。IL17RD基因座位于3p14.3,编码一种膜蛋白,属于白细胞介素-17受体(IL-17R)蛋白家族。它们均参与与FGF信号通路且与FGF8基因共表达。Miraoui等对386例先天性低促性腺激素性性腺功能减退症患者(其中包含199例KS患者)进行基因筛查,发现DUSP6、SPRY4、IL17RD三个基因在KS患者中存在多个有意义的突变,三者共同编码FGF信号通路中的抑制因子(inhibitors)。进一步的动物实验发现DUSP6通过降低L型钙通道 cav的表达而减少神经递质的释放。Dusp6等位基因突变可导致侏儒症,颅缝早闭和听力受损。SPRY4通过抑制MAPK信号通路调节大鼠PC12细胞和小鼠海马神经元的神经突生长,其突变可使小鼠有颅面缺陷和异常肢体发育。
2.5 SEMA3A
SEMA3A基因编码信号素3A蛋白,座位于7q21.11。Hanchate等通过对386位KS患者采用Sanger测序(chain termination method)确定了SEMA3A基因的外显子编码区及剪切位点。并发现其中24位患者存在SEMA3A基因非同义杂合突变。推断SEMA3A基因突变是以杂合状态形式存在于KS患者中。进一步的动物实验研究发现SEMA3A基因突变型小鼠表现类似KS的表型,周边嗅觉神经系统受到损害,且小鼠成熟后存在不孕不育表型。Young等研究了120例KS患者,其中有48例患者未检测到与已知KS相关基因的突变。用微阵列比较基因组杂交(array CGH)对这48例患者进行分析,结果发现一例患者SEMA3A基因存在杂合缺失。对SEMA3A基因进行实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)发现,在它所有17个外显子中,共有11个外显子显示缺失。这种缺失在具有KS表型的先证者家族中存在与临床疾病共分离现象,并以常染色体显性方式遗传。SEMA3A基因编码信号素3A,这是一种与神经纤毛蛋白(neuropilins,NRPs)相互作用的蛋白质,在缺少信号素3A表达的小鼠中发现其已经具有Kallmann样表型。Knskoski等在对50名HH患者进行基因筛选后也发现,SEMA3A基因的杂合错义突变可能会改变KS患者的临床表型,但不能够独立导致该病发生。
2.6 HESX1
HESX1基因座位于3p14.3,在前脑和脑垂体中编码转录抑制蛋白。并在前脑、下丘脑、视神经和垂体后叶的发育过程中发挥重要作用。Newbern等为了研究IHH/KS病人中HESX1基因突变情况,对217例IHH/KS患者进行基因筛查,发现了HESX1基因的三个杂合错义突变(p.Q6H、p.H42Y和p.V75L),发生突变的都是男性KS患者。通过点突变预测程序SIFT(Sorting Intolerant From Tolerant)评价和预测点突变对蛋白质功能的影响,发现p.H42和p.Q6H杂合突变所带来的是蛋白质功能的改变,而p.V75L则表现为高度保守性。其它基因突变并未在这些男性KS患者中发现。说明HESX1基因的杂合突变可能是导致KS发生的原因之一。
3 KS的治疗
对于KS至今暂无根治方法。KS的治疗目的主要有:(1)促进性器官发育;(2)改善第二性征表现;(3)获得生育能力。治疗方法是进行激素的替代治疗。男性患者治疗的主要方法是采用GnRH肌内注射法、GnRH脉冲式皮下注射、HCG和 FSH或HMG联合治疗,诱发精子产生;女性患者主要采用注射HMG促进卵泡发育,获得妊娠。对于患者嗅觉障碍问题临床上尚无有效治疗方法。4展望1944年KS已被确定为遗传性疾病,但至今尚不完全清楚其发病原因及其分子遗传学机制。即便已经确定的与KS 发生有关的基因,也只能对约30%的KS患者做出解释,多数KS患者的病因仍然无法获知。随着对KS疾病的进一步认知,我们更深刻地认识到基因定位诊断和基因治疗将是对KS早期诊断和治疗的突破口和研究重心。因此,对KS致病基因的研究仍然任重而道远。
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