盐酸达泊西汀治疗男性早泄的荟萃分析
文章导读:以阴道内射精潜伏时间(intravaginal ejaculatory latency time, IELT)、患者总体感觉改善情况( patient-reported global impression of change, PGI)、射精感觉控制(perceived control over ejaculation, PCOE)和中医证侯积分等改善情况作为指标,系统检索PubMed、Embase、BIOSIS Previews、Cochrane Library、CNKI、万方资源数据库、中国生物医学文献、中文科技期刊全文数据库等,纳入有关盐酸达泊西汀治疗早泄的临床随机对照试验,进行质量评价和提取数据资料,采用Review Manager5.3软件进行荟萃分析。结果:共有12篇文献符合纳入标准,早泄患者累计达13341例。经方法学质量评价12篇都为高质量文献。Meta分析结果显示:经盐酸达泊西汀治疗4周后,患者IELT,PGI以及PCOE方面与对照组相比差异有统计学意义;盐酸达泊西汀60mg 与30mg 治疗组比较时,60mg组在IELT,PGI以及PCOE方面的差异具有统计学意义。本研究所纳入的文献均报告无严重不良反应发生,且绝大部分患者能耐受试验。 |
早泄是男科中发病率最高的射精障碍类疾病,在男科常见性功能障碍类疾病诊疗中,其发病率仅次于阴茎勃起功能障碍(ED)。早泄症状的主要特点为阴茎于阴道内受到极小刺激后不为所愿的射精,即阴道内射精潜伏时间缩短且对射精自控能力降低,从而对患者自尊心和信心产生负面影响,进而导致双方对性生活满意度下降,以至于产生恶性循环,最终严重影响夫妻生活质量。抗抑郁类精神药物五羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs)盐酸达泊西汀在具有明显的有效性和良好的耐受性的基础上,能够显著延长早泄患者的阴道内射精潜伏时间(intravaginal ejaculatory latency time, IELT)。鉴于受到国内各临床中心规模以及病例数量的限制,以及不同人种体质因素的影响,迄今尚无涵盖国人使用盐酸达泊西汀治疗早泄的临床效果和安全性方面的循证医学依据。因此,有必要采用荟萃分析的方法对国内外研究文献进行系统回顾,并从有效性和安全性等方面为临床医生提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 文章纳入与剔除标准
1.1.1 纳入标准 (1)试验应为随机对照试验(RCTs)或半随机试验(quasi-RCT),且无论采用何种盲法;(2)各研究中的病例病程至少半年并无其他性功能障碍疾病,且应符合美国精神疾病协会所制订的《精神疾病诊断及统计手册(第4版)》中早泄诊断标准;(3)RCT采取治疗期间停用其他治疗早泄药物等措施洗脱;(4)试验干预措施必须包括盐酸达泊西汀且口服干预时间应至少4周,并设立对照组进行疗效对比;(5)男性≥18岁且IELT≤2min;(6)治疗结束后的疗效评价指标应至少囊括以下结局指标中的一项:IELT、患者总体症状改善满意度(patient-reported global impression of change, PGI)、射精控制感觉(perceived control over ejaculation, PCOE)、性生活满意度(satisfaction with sexual intercourse, SWSI)、早泄相关困惑感(personal distress related to ejaculation,PRDE)和安全性指标(adverse events, AEs)等改善情况作为指标。
1.1.2 剔除标准 (1)前后自身对照试验;(2)联合用药,即公布的治疗措施中含有其他可能干扰结局判定的药物;(3)重复文献、个案、数据资料不全者以及基础动物实验等;(4)研究对象脊柱盆腔等处具有影响神经传导,从而造成早泄的外伤或手术等既往史;(5)试验对象患有相关症状的精神疾病,或合并有其他勃起功能障碍等相关疾病;(6)有明确药物滥用史、性激素紊乱等原因未治愈者以及不宜服用此药者。
1.2 文献检索
1.2.1 计算机检索系统 检索Pubmed,Springer,Ovid,Cochrane协作网图书馆,VIP,CNKI,Wanfang Database等数据库并人工查找学术会议论文集中发表的有关盐酸达泊西汀对照治疗男性早泄的临床研究文献,追溯纳入研究中的参考文献并向相关厂家索要灰色文献数据。如遇数据资料不全,则向通讯作者联系进行索取。检索中无语言或国家限制。检索时间:各数据库建库至2016年7月。
1.2.2 检索式检索 采用主题词与关键词相结合的方式,在采用精确检索的基础上,辅以模糊检索以杜绝研究文献的漏检和错检。中文检索词和检索式:(原发性早泄OR性功能障碍)AND(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂OR必利劲OR达泊西汀);英文检索词和检索式:(premature ejaculation OR sexual dysfunction)AND (selective serotonin reuptake inhibitors OR Dapoxetine)
1.3 文献质控与数据提取
根据本研究所制定的质控标准,由两名研究员分别进行筛选。首先浏览文献标题对检出的重复发表的文献进行初选,再通过阅读摘要剔除与本研究无关的文献,然后核查全文信息选取符合纳入标准的文献,最后由两名研究员按照设计好的数据提取表分别提取数据并交叉核对资料。通过讨论解决质控分歧,未能达成一致意见时,可由第三名研究员讨论解决。
1.4 文献质量评估
所有纳入研究文献均按Revman5.3软件中Cochrane工作手册(5.1.0)关于随机对照试验的质量标准进行定性质控,并按照五分制Jadad评分标准进行定量评估。评估内容包括:是否为随机研究,具体随机方法;是否为双盲研究,或采用何种盲法;结局指标的数据是否完整,即是否存在失访或退出。同时,需考虑文献的基线相似性;评分中0~2分为低质量文献,3~5分为高质量文献。恰当的描述为2分、不清楚为1分、不恰当为0分。
1.5 统计学模型
采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.3软件,根据Q检验以明确统计学差异有无异质性。若经Q检验无明显统计学差异(即P>0.10且I2≤50%),应选用固定效应模型进行分析;若存在统计学差异(即P≤0.10 且I2>50%),则选用随机效应模型。软件通过添加数据而生成的偏倚风险百分图和概括图,对合格纳入文献的质量进行展示。计数资料与计量资料分别采用风险比(risk ratio,RR)和加权均数差(mean difference,MD)为疗效分析的统计量,各效应量均以95%可信区间(CI)表示。
2 结果
2.1 检索情况
对计算机检索出的文献均由本人独立选择并提取相应数据资料,有197篇文献初步纳入研究,通过阅读文题和摘要排除重复和无关文献,并按纳入标准和剔除标准剔除了185篇文献后,最终有12篇文献纳入研究,7篇为英文文献,5篇为中文文献。
2.2 纳入文献的基本特征
12篇文章中除4篇文献未具体说明随机方法外,其余文章进行了详细描述,且全部文献都提及了随访情况和基线对比情况;根据文献中的说明,患者的年龄、病程等基本情况无显著差别,提示各基线均具良好的可比性,纳入各文献的基本信息以及方法学质量评估汇总。12篇文献中有3篇文献5分,5篇为4分,4篇为3分,纳入评价的文献质量较高。累计病例13341例,其中盐酸达泊西汀与对照组分别累计病例为9789例和3552例(包括1818例因药物耐受不良或转换为其他治疗方式的失访者),干预方式均为按需服用达泊西汀60mg或30mg(性生活前1~3h)。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 对早泄患者IELT的影响
2.3.1.1 治疗组与对照组比较的Meta分析 共11项试验纳入荟萃分析,在尽量降低研究异质性的前提下直接进行亚组荟萃分析,通过整合各亚组数据进行整体荟萃分析时发现,整体异质性检验I2=98%,需转换为随机效应模型来降低异质性并稳定结果可信度,其整体异质性检验结果为WMD=1.02,95%CI为(0.65,1.39),合并区间完全位于无效线右侧,即差异具有统计学意义(P<0.01)。60mg剂量组经异质性检验I2=96%,即纳入亚组的5个试验具有高度异质性,在随机效应模型中该剂量WMD=1.39,95%CI为(0.73,2.05),合并区间完全位于无效线右侧,即差异具有统计学意义(P<0.01);30mg剂量组经异质性检验I2=96%,即纳入亚组的5个试验具有高度异质性,在随机效应模型中该剂量WMD=0.97,95%CI为(0.34,1.61),合并区间完全位于无效线右侧,即差异具有统计学意义(P<0.01);McMahon(2013)发表的文章中,作者采用的是患者根据自身耐受情况来自由选择具体最佳剂量的方法,故在此将其单独成立为一个亚组以示区别;而在国内研究的亚组分析中异质性检验I2=99%,即纳入亚组的5个试验具有高度异质性,在随机效应模型中结果显示WMD=0.58,95%CI为(-0.16,1.32),合并区间与无效线相交,即差异无统计学意义(P>0.05)。
2.3.1.2 60mg与30mg比较的Meta分析 共5项试验纳入荟萃分析,经异质性检验I2=0%,即纳入的试验具有同质性,应选固定效应模型, WMD=0.40,95%CI为(0.25,0.55),即在按需服用达泊西汀60mg及30mg均能改善早泄患者IELT的基础上,60mg组较30mg组效果更加明显(P<0.01)。
2.3.2 对早泄患者PGI的影响
2.3.2.1 治疗组与对照组比较的Meta分析 共7项试验纳入荟萃分析,在尽量降低研究异质性的前提下直接进行亚组荟萃分析,通过整合各亚组数据进行整体荟萃分析时发现,经异质性检验整体I2=92%,因此需转换为随机效应模型来降低异质性并稳定结果可信度,其整体结果RR=1.76,95%CI为(1.39,2.22),合并区间完全位于无效线右侧,即差异具有统计学显著差异(P<0.01)。60mg剂量组经异质性检验I2=54%,即纳入亚组的4个试验具有中度异质性,应选用随机效应模型,转换模型后RR=2.27,95%CI为(1.93,2.68),合并区间完全位于无效线右侧,即差异具有统计学意义(P<0.01);30mg剂量组经异质性检验I2=48%,即纳入亚组的3个试验具有中度异质性,应选用随机效应模型,转换模型后RR=2.01,95%CI为(1.69,2.38),合并区间完全位于无效线右侧,即差异具有统计学意义(P<0.01);而在国内研究的亚组分析中异质性检验I2=1%,即纳入亚组的2个试验具有同质性,在随机效应模型中结果显示WMD=1.00,95%CI为(0.86,2.22),合并区间与无效线相交,即差异无统计学意义(P>0.05)。
2.3.2.2 60mg与30mg比较的Meta分析 共3项试验纳入荟萃分析,经异质性检验I2=0%,即纳入的3个试验具有同质性,应选用固定效应模型, RR=1.17,95%CI为(1.09,1.25),合并区间完全位于无效线右侧,即在按需服用达泊西汀60mg及30mg均能改善早泄患者PGI的基础上,60mg组较30mg组效果更加明显(P<0.01)。
2.3.3 对早泄患者PCOE的影响
2.3.3.1 治疗组与对照组比较的Meta分析 共6项试验纳入荟萃分析,在尽量降低研究异质性的前提下直接进行亚组荟萃分析,整合各亚组数据进行整体荟萃分析时发现,经异质性检验整体I2=74%,因此需转换为随机效应模型来降低异质性并稳定结果可信度,其整体结果RR=2.09,95%CI为(1.84,2.38),合并区间完全位于无效线右侧,即差异具有统计学意义(P<0.01)。60mg剂量组经异质性检验I2=64%,即纳入亚组的4个试验具有高度异质性,应选用随机效应模型,转换模型后该剂量RR=2.33,95%CI为(2.00,2.73),合并区间完全位于无效线右侧,即差异具有统计学意义(P<0.01);30mg剂量组经异质性检验I2=54%,即纳入亚组的4个试验具有中度异质性,应选用随机效应模型,转换模型后该剂量RR=2.03,95%CI为(1.75,2.36),合并区间完全位于无效线右侧,即差异具有统计学意义(P<0.01)。
2.3.3.2 60mg与30mg比较的Meta分析 共4项试验纳入荟萃分析,经异质性检验I2=44%,即纳入的4个试验具有轻度异质性,可考虑转换为随机效应模型, RR=1.16,95%CI为(1.06,1.28),合并区间完全位于无效线右侧,治疗组间的差异具有统计学意义,即在按需服用达泊西汀60mg及30mg均能改善早泄患者PCOE的基础上,60mg剂量组较30mg剂量组效果更加明显(P<0.01)。
2.4 药物不良反应
盐酸达泊西汀最常见的不良反应包括有神经系统症状(如头痛、晕厥、嗜睡、疲乏等)、消化系统症状(如恶心、腹痛、腹泻等)以及其他症状(如鼻咽炎、戒断反应等),且不良反应一般时间短程度轻,大多发生于开始治疗后1个月左右。特别是首次服用该药物,但大部分患者可耐受。国内各研究报道的不良反应发生率及类型与澳大利亚McMahon等长期随访数据基本一致,且国人最常见的不良反应分别为晕厥、恶心、头痛、腹泻以及疲乏等。
3 讨论
目前关于早泄的病因尚不明确,存在多种生理心理学的假说:如因心理或环境因素所致焦虑症、阴茎过度敏感(射精阈值降低)、5-HT神经递质受体功能紊乱、前列腺炎、慢性盆腔疼痛综合征等。虽然多种行为技术已证实对早泄治疗有效,但其费时且需要性伴侣配合帮助的缺点对实施造成了一定的难度,况且远期疗效尚不明确。因此,药物治疗是早泄治疗的首选。盐酸达泊西汀作为目前唯一的批准适应证用于治疗早泄的口服强效SSRIs药物,具有起效快、半衰期短,在体内迅速清除,可避免累积效应。本项Meta分析结果表明:盐酸达泊西汀可显著延长患者IELT,有效改善患者PCOE,提高患者PGI评分,且不良反应发生率低、症状轻微;同时60mg剂量组的疗效明显优于30mg剂量组,与李金洪等研究结果相一致。需注意的是,根据国人研究所作亚组荟萃分析的森林图提示:明显区别于国外安慰剂对照研究结果,国内各研究的可信区间基本对称分布在无效线双侧,这可能与选择具体治疗方式或治疗药物,甚至是心理暗示作用有一定关系,尤其是使用早泄治疗指南上所不推荐的舍曲林、帕罗西汀、复方利多卡因乳膏等非适应证药物,甚至是极具争议的阴茎背神经离断术,可能对荟萃分析结果造成主观上的影响。同时,国内各研究中病例的分配,治疗方式的选择意愿以及是否符合适应证等因素也可造成与对照组相比差异并无统计学意义。国内有研究表明手术治疗可一定程度上增加患者IELT,但其创伤性且不可逆性则需要严格把握手术适应证。外用复方利多卡因乳膏亦能明显延长IELT,但会对男女双方性快感造成缺失,进而影响到勃起功能。因此,口服药物治疗仍是主流疗法,尤其是在结合祖国医学辨证论治的优势基础上,中西医结合治疗早泄可望得到更好的效果,并能最大程度降低SSRIs药物的不良反应,从而在多方向、多靶点综合的改善调节患者的躯体状况,甚至是心理状况。本研究尚有以下不足之处:(1)本次荟萃分析所纳入的研究均为公开发表,且可获取全文的文献共12篇(其中中文文献5篇),可能存在未能纳入的灰色文献;(2)由于国内尚缺乏足够数量和高质量的随机对照双盲试验,因此无法对国人展开各类指标的荟萃分析;(3)荟萃分析本身为观察性研究而并非试验研究,因此在研究中可能会出现发表偏倚风险,即质控和效果评价标准不能完全一致,这亦是荟萃分析所固有的局限性。特别值得注意的是,国外早期研究的疗程多为9周或12周,有文献报道甚至达到24周,而国内对于该药物的研究大多始于2014年以后且基本为4周。这一现象的产生可能是由于国内外的医疗环境及人文背景差异等原因所致,尤其是国内患者更倾向于具有特色的祖国传统医学,从而造成用药剂量以及疗程的不一致。为尽量降低因人种以及疗程等差异因素所造成的临床异质性,以分组的方式对国内外研究进行亚组Meta分析。本文涉及国内的研究结果仅为初步结果,尤其是治疗国人早泄的有效性和安全性,尚需更多的临床研究予以支持。因此,在今后的研究中期待更多的有关国人使用盐酸达泊西汀治疗早泄的前瞻性高质量随机对照研究,以便于在应用Meta 累积分析或亚组分析的基础上,更加深入研究并探讨盐酸达泊西汀作用于国人的疗效和安全性。
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