子宫内膜异位症病机核心“血瘀证”本质的现代研究及进展
文章导读:随着现代文明的不断发展,生育年龄不断推迟,育龄女性中子宫内膜异位症(以下简称内异症)发病率大致为10%~15%,且有逐年上升趋势,故有“现代病”之称。中医关于证的本质探讨是中医理论与临床研究的重要组成部分,中医证型的客观化和标准化始终是中医药现代化焦点问题,目前关于内异症血瘀证本质的探讨涉及内异症发生发展的各个环节,内容庞杂,故本文梳理国内相关研究,对此作出探讨。 |
中医学界目前公认子宫内膜异位症的主要病机是血瘀,血瘀的病机学含义包括了血脉中瘀阻的血液和溢出脉外的“离经之血”。根据异位内膜病灶伴随卵巢激素周期性变化而发生的反复、周期性出血,甚至形成包块、囊肿的现象以及因此伴发的慢性盆腔痛以确诊内异症,其核心病机属血瘀无疑。关于内异症“血瘀证”的基础与临床研究庞杂,目前,对其分子生物学本质的研究较少,是中医治疗内异症相关临床和实验研究中一个亟待完善的环节。本文梳理相关文献,旨在探讨内异症“血瘀证”的本质所在,明确中药作用靶点或作用机制,促进祖国传统医学的现代化进程。
1 血瘀证与细胞增殖相关因子
胰岛素样生长因子(IGFs)在调节细胞生长、分化及代谢过程中具有重要作用。研究显示,IGFs对于异位内膜的异常增生存在复杂的调节作用,其异常表达与子宫内膜异位症的发生发展密切相关。IGFs家族主要包括IGF-I和IGF-Ⅱ,其中IGF-I与子宫内膜细胞的增殖、分化关系更加紧密。以往研究显示,IGF-I与内异症发生密切相关,熊婕等通过临床实验研究证实,内异症中气滞血瘀型、肾虚血瘀型血清IGF-I水平相对于正常对照组以及其他证型组(气虚血瘀型、热郁血瘀型、寒凝血瘀型以及痰湿瘀阻型)显著升高,差异均有统计学意义;同时,各证型异位内膜IGF-I表达均显著高于对照组,其中气滞血瘀证组最高,差异具有统计学意义。这一结果提示上述证型患者的临床症状与IGF-I的异常升高可能有着密切的关系,异位内膜中升高的IGF-I可能与内异症血瘀证证候本质的密切相关。
2 血瘀证与炎症反应相关因子
内异症病灶变性坏死而产生的瘀血、组织细胞及其产物激活炎症细胞,炎症细胞活化,细胞变形,分泌炎症介质,表达粘附分子。白细胞激活后能产生多种促炎因子,甚至发生促炎症介质的泛滥,如TNF-α、白细胞介素-1(IL-1)、IL-1β、TNF-α、IL-2、IL-8、IL-12、IFN-γ等。同时也能生成抑炎的介质,如IL-4、IL-6、IL-10等。促炎与抑炎介质的平衡,是防止机体出现过度损伤的保护性机制,二者的失衡往往导致机体的损害,表现为细胞的变性、坏死或凋亡以及免疫功能损害。由于异位内膜长期刺激,导致巨噬细胞活化,TNF-α因而分泌增加。丁永芬等研究寒凝血瘀型内异症引起的免疫功能改变,发现治疗前患者血清TNF-α水平均有不同程度的升高,治疗后则显著下降(P<0.05),表明桂附胶囊方可通过降低机体TNF-α水平,从而降低异位内膜细胞的粘附能力,抑制其异位种植和增生,减轻盆腔内粘连,而达到改善临床症状和体征的目的。此外吴宁等研究结果显示,除寒凝血瘀与气虚血瘀组血清IL-6和IL-8的水平与对照组相比差异无统计学意义外(P>0.05),其他4组血IL-6和IL-8的浓度均显著高于正常对照组,与刘海燕等在腹腔液细胞因子中的研究结果相似。证实内异症中医辨证分型与血清或腹腔液中IL-6、IL-8水平间存在一定关联,提示血清或腹腔液IL-6、IL-8水平的高低可作为内异症临床辨证分型的参考指标之一,这与TNF-α可能与内异症血瘀证证候本质的密切相关。
3 血瘀证与血管生成异常相关因子
基质金属蛋白酶2(MMP-2)可降解细胞外基质,促进内皮细胞选择性扩张和血管生成,同时调节细胞粘附。VEGF作为促血管生成因子,其参与子宫内膜组织新生血管的形成,促进异位内膜在子宫体腔以外的部位生长侵袭,导致经期盆腔疼痛和不孕症出现。班文芬等研究补肾活血汤对肾虚血瘀型内异症的作用机理时发现,肾虚血瘀型内异症血清MMP-2和VEGF浓度显著升高,补肾活血汤可通过下调血清MMP-2和VEGF浓度,通过抑制异位内膜新生血管的异常增生,阻碍其促进异位内膜生长侵袭作用而减轻患者临床症状。故血清MMP-2和VEGF可能与内异症血瘀证证候本质的密切相关。
4 血瘀证与凝血机能调节相关因子
前列腺素是一类广泛存在于哺乳类动物各组织中的微量活性物质。PGE2与PGF2α均属于前列腺素家族,但作用相反。前者属于扩血管物质,而后者则为收缩血管的物质。既往研究发现内异症患者血清PGE2与PGF2α主要来自异位的子宫内膜组织。血液高凝状态下,血小板被激活,其生成TXA2及PGF2α明显增多,进而导致凝血机能增强及血管收缩或痉挛。张振鄂等在研究活血化瘀法在内异症痛经患者中治疗机理时,发现内异症痛经患者血清PGF2α值较正常人明显升高,而PGE2较正常人却下降;活血化瘀法组方治疗后观察组PGF2α水平显著下降,而PGE2浓度明显升高,前列腺素前后的变化符合本病血瘀证本质的认识。提示活血祛瘀法解除内异症痛经血液高凝病理状态,抑制血小板激活过程,可能是治疗血瘀疼痛的重要生化机制之一。Khan等研究却发现与之相反的结论,其发现伴盆腔痛的内异症患者异位病灶COX2、PGE2表达明显增加,考虑盆腹腔内PGE2可能诱导VEGF的表达,从而利于异位内膜新生血管的生长及侵袭,进而加重临床症状相关。苏晓华等研究发现基于“活血化瘀,软坚散结”法拟定方剂妇痛宁(韩冰教授经验方)可影响COX2-PGE2作用途径中与血管生成、侵袭和转移相关分子的表达,通过抑制内异症异位病灶的血管生成、侵袭和转移能力而抑制病灶的生长。血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F2α(6-keto-PGF2α)分别为为TXA2和PGI2的代谢产物,正常状态下,TXA2和PGI2活性保持相对平衡,对维持体内正常血管壁功能和血管内环境的稳定起重要作用。如TXA2分泌增多,或PGI2减少,TXA2-PGI2(即TXB2/6-Keto-PGF2α)间动态平衡失调则可导致血小板聚集,甚至血栓形成,动脉痉挛,动脉粥样硬化以及循环障碍等病理变化。黄洁明等体外研究发现,内异症大鼠TXB2水平显著升高,而6-Keto-PGF2α组间差异无统计学意义,正与内异症血瘀证本质相符合。罗氏内异方大鼠灌胃治疗能纠正其血瘀状态,保护血管内皮细胞,改善盆腔微循环,是中药治疗内异症有效途径之一,也阐明了活血化瘀中药的具体作用机制。
5 血瘀证与性激素表达异常
内异症作为激素依赖性疾病,雌激素在异位内膜的增殖过程中扮演重要角色。有研究表明:内异症中ER的表达及激素环境异常,导致局部生殖内分泌环境的变化,是内异症发病的重要原因之一。吴修红等研究少腹逐瘀治疗寒凝血瘀型内异症的作用机理,结果表明少腹逐瘀汤可显著改善寒凝血瘀型内异症模型大鼠全血黏度、血浆黏度和FIB、TT、APTT等凝血指标,降低血清中E2水平及异位内膜组织中ER的表达,而对于血清中P含量及异位内膜中PR表达则无明显影响,这与杨东霞等研究结果类似。推测活血化瘀法是少腹逐瘀汤治疗内异症的重要途经之一,同时其兼顾改善血瘀状态、降低血清E2水平及异位内膜中ER的表达而抑制子宫内膜生长,从而对子宫内膜异位症起到治疗作用。所以E2、P可能与内异症血瘀证证候本质的密切相关。
6 血瘀证与差异性
蛋白质组基于蛋白质组学研究的辨证论治是应用现代科学语言对传统中医理论更好的阐释,有可能成为中医现代化的突破口。而从蛋白质水平探讨内异症血瘀证常见证候辨证的分子生物学基础,建立内异症蛋白质分子微观辨证和诊断体系,可以为探讨其证候的演变规律、证候的辨治靶点,寻找有意义的分子标记物及基因干预的靶点提供依据。黄金燕等通过双向凝胶电泳和质谱分析技术分离内异症患者及健康妇女在位内膜,发现内异症血瘀证患者与健康妇女在位内膜之间特定蛋白的差异性表达,具体如下。血瘀证:人碳酸酐酶1、载脂蛋白、胶转蛋白共3种,气虚血瘀证:内质蛋白前体、热休克蛋白、膜联蛋白A2、膜联蛋白A5、14-3-3蛋白ε、14-3-3蛋白ζ、磷酸甘油酸变位酶1、RhoGDP分离抑制剂异构体A、神经多肽h3、视黄醇结合蛋白1、神经视网膜特异性亮氨酸拉链蛋白、半乳糖凝集素、亲环素共13种,肾虚血瘀症:Ⅰ型胶原、鲑鱼钙调蛋白、膜联蛋白、波形蛋白、载脂蛋白共5种,功能涉及细胞凋亡、细胞增殖、氧化应激、免疫调节、血管收缩等密切相关。这些差异蛋白可能是其发病的候选生物标志物。内异症血瘀证、气滞血瘀证、肾虚血瘀证患者在位内膜间蛋白质组分的差异性可能是证候实质的内在根源。
7 血瘀证与具体机制不明相关因子
巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是一种免疫炎性因子,参与了免疫应答、炎症反应、血管生成、细胞增殖以及肿瘤形成等多种生理生化过程。研究发现,MIF从多个环节参与了内异症的形成,与内异症的发生密切相关。文怡等从MIF表达差异角度探讨内异症证型分类的分子生物学基础。结果发现,MIF在不同证型(肾虚血瘀型、血瘀型及气滞血瘀型)内异症患者中呈差异性表达,其于肾虚血瘀型异位及在位内膜中皆呈高表达,差异具有统计学意义(P<0.05),证实了两者之间可能存在一定的相关性。但肾虚与不孕的MIF分子生物学基础是否有关,目前尚需进一步研究。现代医学已证实微量元素参与女性生理病理过程,包括其内分泌功能、酶系统、糖和蛋白质代谢以及免疫功能等。
既往研究发现,Zn和Cu含量的降低与不孕、月经失调、习惯性流产有关。魏爱平等在研究活血化瘀中药对内异症发微量元素影响时,发现内异症组Zn和Cu含量较对照组显著下降(P<0.001和P<0.01),而Fe含量变化不大(P>0.05)。提示微量元素Zn、Cu含量降低-子宫内膜异位症-血瘀证三者之间相关。同时使用活血化瘀中药后,Zn、Cu含量显著升高,差异有统计学意义,由此说明其治疗机理与微量元素Zn、Cu含量密切相关。更由此推测Zn、Cu代谢障碍可能与血瘀证发生、发展及形成有关。但目前关于此类的研究较少,仍有待进一步探索。MIF与Zn、Cu可能与内异症血瘀证证候本质的密切相关。
8 结论
证的本质探讨是中医理论与临床研究的重要组成部分,中医证型的客观化和标准化也是当前中医药现代化研究的热点与难点。目前关于子宫内膜异位症血瘀证实质的探讨始终没有定论,总结相关文献,发现其本质围绕内异症发生发展的全过程,从细胞凋亡到炎症反应失常再到血管生成异常,从细胞因子到蛋白质组学再到微量元素,从血清学检测到内膜组织鉴定再到头发的检测,百家争鸣,各自都有独特见解。但因体外研究到人体研究的伦理道德问题,故尚存在一定的争议,有待进一步深入探讨与发掘。
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