西地那非抗ED治疗的临床研究
文章导读:西地那非(sildenafil,Sil)是美国辉瑞制药厂开发的治疗男性勃起障碍(ED)的药物,因其为枸橼酸盐,亦称枸橼酸西地那非(sildenafil citrate),商品名为伟哥(Viagra),在我国以“万艾可”商品名上市。该药上市以来,全世界掀起了一股“伟哥热”,在美国,“伟哥”家喻户晓,目前“伟哥热”仍在全球升温。 |
2 sildenafil作用机理解读
随着分子生物学、细胞生物学的研究进展,细胞信息转导系统的作用和传递机制已逐渐阐明。即信息分子→靶细胞受体→细胞内信号系统启动→靶细胞生物学效应,是维持机体正常机能的基本生物学机制。不同的信息物质,通过不同的转导途径,产生生物学效应。
阴茎勃起的生理功能,主要通过两条信号途径调节:
NO—cGMP途径。其信号分子为NO,NO是通过NO合酶(NO synthase,NOS)氧化L-精氨酸的胍基而产生的。NOS分为固有型(constitutive NO synthase,cNOS)和诱生型(inducible NO synthase,iNOS),前者又分为内皮型(eNOS)和神经型(nNOS),NOS在生理状态下存在于内皮细胞和脑细胞等组织中。NO为第一信使,激活细胞液内具有鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)活性的可溶性受体,使GTP环化产生cGMP,cGMP作为第二信使激活蛋白激酶G,使ca++离子降低,导致血管平滑肌松弛等生物学效应,即NO-cGMP途径,或称NO-cGMP信息转导系统;因L-精氨酸是NOS底物,亦称L-精氨酸-NO-cGMP途经。NO-cGMP途径是重要的信息转导途径之一,但是正常机体组织中存在的PDE5可使cGMP降解为5'GMP,使其失去活性。
RhoA/Rho-激酶途径。Rho激酶被RhoA(一种与GTP结合的小蛋白质)激活,激活的Rho激酶(α与β异构体)在肌球蛋白轻链苏氨酸(Thr)-696处,磷酸化调节性肌球蛋白磷酸酶靶亚型Ⅰ。并抑制其活性,促使阴茎平滑肌进入收缩状态。在勃起状态下,这一途径还被NO/cGMP/G蛋白抑制,在RhoA的丝氨酸(Ser)-188磷酸化使其失活。另外,RhoA/Rho激酶还抑制eNOS基因在阴茎上的表达及其活性;在人内皮细胞的RhoA/Rho激酶途径可抑制Akt-依赖性eNOS的Ser-1177的活性/磷酸化,从而使阴茎转为非勃起状态。
3 抗ED作用
各种性刺激通过大脑的性功能中枢(桥脑的网状结构和扁桃体)传出至脊髓腰骶段勃起中枢,再经非肾上腺能和非胆碱能神经纤维末梢,激活nNOS产生神经信号NO,提高cGMP水平,并阻抑RhoA/Rho-激酶途径,使阴茎海绵体中的平滑肌松弛,导致流入阴茎海绵体的动脉血增加和流出的静脉血减少,实现阴茎的勃起功能。Sil因其抑制PDE5,提高了海绵体组织中的cGMP水平,故有抗ED作用。动物实验还发现,阴茎勃起初期,由于阴茎血流增强的刺激,可促进Akt-依赖性eNOS磷酸化,使内皮细胞中的eNOS激活,进一步提高cGMP水平,使勃起功能增强,有助于阴茎勃起充分而持久。此外,Sil有抗平滑肌细胞凋亡和减少纤维组织增生的作用,有利于维护老年人阴茎勃起功能。
4 药代动力学和药效动力学
Sil是第一个口服抗ED药物,因其使用方便,颇受患者青睐。进入体内的Sil,命运如何?是近年来研究的热点,Mehrotra等综述了有关研究成果,代表当今的最新观点。
空腹状态下,Sil口服以后迅速被吸收,60min内可达血浆峰浓度(Cmax),多数报告为30—120min,但也有报告为11min;口服治疗剂量(25—100mg),其Cmax为127—560μg/L;因肠壁代谢、肝脏首过效应,口服Sil的绝对生物利用度平均值只有38%—41%;高脂肪餐影响吸收,峰时间(tmax)延迟约1h,Cmax减少29%,血药浓度-时间曲线下面积(AUC)减少11%,但哪种食物使tmax增加、使Cmax减少,目前尚不明确。
所有PDE5抑制剂在人体内有很大的分布容积,而人体体液总容积约42L。Sil静脉注射后,平均稳态分布容积(V)高达105L,表明除体液外,还分布在组织中,还可能与血管外蛋白质结合。Sil及其代谢产物(UK-103 320)与血浆蛋白均有很强的结合力;Sil与白蛋白的结合量。与UK-103 320和白蛋白、α1-酸性糖蛋白的结合量几乎相等。
Sil在肝脏经P450(CYP)酶系进行代谢,主要代谢途径是通过其亚型-CYP3A实现的,CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6也参与,代谢反应十分复杂,已知的活性代谢物有16种,主要是N-去甲基西地那非(N-desmethyl sildenafil)即UK-103 320,仍有药理活性,占原形药物效力的50%,可达到影响药物的效果和安全性的血浆浓度;73%—88%的代谢产物从粪便排泄,6%—15%从尿排泄,尿和粪便中均测不出原形Sil。Sil的t1/2为3—5h。
肝功能不全患者,口服Sil的消除率减少46%,使AUC增加84%,Cmax增加47%,t1/2延长34%。有肾功能损伤患者,亦可使血药浓度升高。因此,有肝肾功能异常者均应减少Sil剂量。